تفاصيل الوثيقة

نوع الوثيقة : رسالة جامعية 
عنوان الوثيقة :
دراسة مثبطات جينات mTOR كدلالة لمقاومة ادوية عديدة في مقاومة ادرياميسين في خلايا مرض سرطان الدم الحادAML
Studying mTOR inhibitors as modulators of multidrug resistance in Adriamycin resistant AML cell lines
 
الموضوع : كلية العلوم 
لغة الوثيقة : العربية 
المستخلص : اللوكيميا النخاعية الحادة (AML) هو مرض عدواني وغير متجانس يتميز بانتشار غير طبيعي واختلال في التمايز بين الخلايا النخاعية المبكرة. بالنسبة لمعظم مرضى اللوكيميا، لا تزال النتيجة سيئة مع معدلات انتكاس عالية. الأسباب الرئيسية لفشل العلاج الكيميائي للوكيميا النخاعية الحادة هي الوفيات المتعلقة بالمعالجة والمقاومة الكيميائية، وغالبا ما تنتج عن الإفراط في التعبير لبروتينات موجودة عبر الغشاء الخلوي و التي تنتمي إلى عائلة ناقلات ترتبط بالأدينوسين ثلاثي الفوسفات الكاسيت (ABC) ، وخاصة ABCB1 ، ABCG2 و ABCC1. ومن المعروف أن هذه البروتينات تدفق مجموعة من المواد الكيميائية، بما في ذلك العلاجات الكيميائية المضادة للسرطان. وقد تبين أن زيادة التعبير عن ABCB1 هو مؤشر سلبي لتشخيص المرض، وله تأثير كبير على كمون المرض وبقاء المريض على قيد الحياة. وقد تم تطوير عدد من مثبطات مضخات التدفق ABC على مر السنين، ولكن كانت لهم نتائج مخيبة للآمال على المستوى الإكلينيكي. ولذلك هناك حاجة لاكتشاف جزيئات جديدة أكثر أمنا وفعالية في عكس مقاومة الأدوية السريرية للوكيميا النخاعية الحادة. لذلك كان التركيز في الوقت الحالي على تحديد الجزيئات المقاومة للعلاجات الكيميائية واستخدام استراتيجيات جديدة لإعادة الاستجابة للعلاج الكيميائي في AML . في هذا الصدد، قمنا بتطوير خلايا AML - K562 / Adr200 و K562 / Adr500 ، مع مستويات متفاوتة من مقاومة الأدريمايسين (Adr)وأيضا لها مقاومة متعددة للأدوية (MDR). كشف تنميط الترانسكربتوم بواسطة ميكروأري والتهجين الجينومي المقارن (aCGH) ارتفاع تعبير الجين ABCB1 كآلية أساسية لل MDR. وقد تم تأكيد زيادة تعبير ABCB1 بواسطة تفاعل البوليميريز المتسلسل PCR (qRT-PCR) وسجل ويسترن. بعد ذلك، فحصنا مثبطات mTOR الكلاسيكية (rapalogs) مثل راباميسين، إفارلمس، ريدافورولمس، تيمسرولمس ومثبطات كينيز الرئيسية ل mTOR مثل PP242 ، WYE-354 ، CZ415 جنبا إلى جنب مع مثبط PI3K / mTOR المزدوج ، PKI-402 ، لقدرتها على تعديل نشاط الناقل ABCB1 على أساس تدفق رودامين (R6G). بعد الفحص الأولي، قمنا بالتحقيق من دور rapalogs و WYE-354 ، في عكس MDR الناجم عن ABCB1 في المختبر. بالإضافة إلى ذلك، قمنا بدراسة الآليات الخلوية مثل تثبيط دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. راباميسين، إفارلمس، ريدافورولمس، تيمسرولمس و WYE-354 تعيد حساسية خلايا اللوكيميا بشكل فعال إلى Adr، في تركيزات غير سامة للخلايا. كما أن rapalogs و WYE354 تزيد تراكم R6G داخل الخلايا في الخلايا المقاومة وليس في خلايا K562 الأصلية. وقد تم تحديد آليات متعددة مثل تثبيط دورة الخلية G2 / M ، وتحفيز موت الخلايا المبرمج وتثبيط تعبير البروتين ABCB1 للإسهام في التحفيز الكيميائي من قبل الأدوية. وعلاوة على ذلك، فقد تبين أن جميع رابالوجس الأربعة و WYE-354 كانت مواد متفاعلة مع ABCB1 و راباميسين، إفارلمس و WYE-354 لتثبط نشاط ABCB1 ATPase عند تركيز منخفض بينما لوحظ التحفيز عند التركيز الأعلى. أظهر تحليل الدوكنج درجة سالبة عالية للغاية لجميع الأدوية إلى نموذج تجانس ABCB1الإنسان(hABCB1) مع الفأر. تم التحقق من صحة النتائج بشكل أكبر خارج الجسم الحي بإضافة إيفرمولمس أدى لزيادة سمية ADR في عينات AML الأولية، والتي ترتبط مع زيادة تعبير ABCB1. هذه النتائج تسلط الضوء بوضوح على الأهمية السريرية الهائلة للجمع بين مثبطات mTOR، ولا سيما rapalogs مع علاجات كيميائية للتغلب على .ABCB1 
المشرف : أ.د. جلال الدين اعظم 
نوع الرسالة : رسالة دكتوراه 
سنة النشر : 1440 هـ
2019 م 
المشرف المشارك : أ.د. عادل محمد ابو زناده 
تاريخ الاضافة على الموقع : Thursday, January 24, 2019 

الباحثون

اسم الباحث (عربي)اسم الباحث (انجليزي)نوع الباحثالمرتبة العلميةالبريد الالكتروني
سارة محمد إبراهيمIbrahim, Sara Mohammedباحثدكتوراه 

الملفات

اسم الملفالنوعالوصف
 43924.pdf pdf 

الرجوع إلى صفحة الأبحاث